Nitrozamin nedir? (Nitrosamine)

Nitrozaminler (N-Nitrozaminler), R'nin genellikle bir alkil grubu olduğu R2N−N=O kimyasal yapısının organik bileşikleridir. Protonsuz bir amine bağlı bir nitroso grubuna (NO+) sahiptirler. Nitrozaminler, çeşitli gıdaların ve tütünün fermantasyonu sırasında ve gastrointestinal sistemde bulunan asidik koşullar altında nitrit koruyucuların aminlerle in vivo reaksiyonu sonucu oluşan kanserojenlerdir.

Nitrozaminlerin organik kimyası, genellikle nitröz asit (HNO2) ve ikincil aminlerin reaksiyonu ile üretilirler.

HONO + R2NH → R2N-NO + H2O

 

Nitröz asit genellikle bir nitritin protonasyonundan kaynaklanır. Bu sentez yöntemi, bazı biyolojik koşullar altında nitrozaminlerin üretilmesi ile ilgilidir.

Nitrozaminlerin C2N2O çekirdeği, yapısıyla ilgili olarak, X-ışını kristalografisi tarafından belirlendiği gibi düzlemseldir. N-N ve N-O mesafeleri, büyük bir N-nitrozamin sınıfının en basit üyelerinden biri olan dimetilnitrozamin'de sırasıyla 132 ve 126 pm'dir.

Nitrozaminler, ortak bir fonksiyonel 4N-NQO grubu taşıyan geniş bir N-nitroso bileşikleri (NOC'ler) için genel bir terimdir. NOC'ler,  N-nitrozaminler ve N-nitrozamitler ve ilgili bileşikler olmak üzere ikiye ayrılır.
N-Nitrozaminler, ikincil aminlerin N-nitrozo türevleridir (Şekil 1A); N-nitrozamitler ve ilgili bileşikleri, ikame edilmiş üreler, amidler, karbamatlar, guanidinler ve benzer bileşiklerdir (Şekil 1B).








 

Şekil 1: Nitrozaminler ve nitrozamitler

Nitrozamin safsızlıkları nelerdir?

 R1N(-R2)-N=O

Bileşikler, aminler (ikincil, üçüncül veya dördüncül aminler) ve nitröz asit (asidik koşullar altında nitrit tuzları) arasında bir nitrozlama reaksiyonu ile oluşabilir.

FDA, ilaç ürünlerinde teorik olarak bulunabilecek yedi nitrozamin safsızlığı belirlemiştir:

• N-nitrosodietilamin (NDEA)
• N-nitrosodiizopropilamin (NDIPA)
• N-nitrozo-N-metil-4-aminobütanoik asit (NMBA)
• 1-metil-4-nitrosopiperazin (MNP)
• N-nitrosoetilizopropilamin (NEIPA)
• N-nitrosodibutilamin (NDBA)
• N-nitrosoisopropiletil amin (NIPEA

Bunlardan, NDMA, NDEA, NMBA, NIPEA ve NMPA  ilaç maddelerinde veya ilaç ürünlerinde tespit edilmiştir.
 

Nitrozamin safsızlıkları nasıl tespit edilir?

Nitrozamin safsızlıkları mikrogram seviyelerinde meydana gelmektedir. Bu nedenle, nitrozaminlerin tespiti için spesifik ve hassas analitik teknikler gereklidir.

• Isıya duyarlı nitrozamin safsızlıklarının tespiti için termal enerji analizi veya gaz kromatografisi (GC) kütle spektrometresi (MS) kullanılabilir. MS ile birleştirilmiş GC sistemleri (GCMS) yüksek seçicilik ve duyarlılığa sahiptir.
• Diğer bir seçenek, termal enerji analizi, MS (kütle spektrometre) veya ultraviyole ışık (UV) ile birleştirilmiş sıvı kromatografisidir (LC). Sıvı kromatografisi (LC), hem uçucu hem de uçucu olmayan nitrozaminler için kullanılabilir. Yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) ve UV, düşük dozlu ilaçların analiz edilmesinde kullanılabilir.

NDMA Nedir? (N-Nitrozodimetilamin)

Dimetilnitrozamin (DMN) olarak da bilinen N-Nitrosodimetilamin (NDMA), (CH3)2NNO formülüne sahip organik bir bileşiktir. Büyük bir N-nitrozamin sınıfının en basit üyelerinden biri olan NDMA (N-Nitrosodimethylamine), uçucu sarı bir yağdır. NDMA, yüksek oranda hepatotoksik ve kanserojendir.

NDMA ve diğer nitrozaminler, dış mekan havasında, suda ve toprakta küçük miktarlarda her yerde bulunur. İkame edilmiş (ikincil veya üçüncül) bir amin ile oksitleyici bir maddenin, genellikle bir nitritin kimyasal etkileşimi ile oluşturulurlar.

NDMA, çeşitli dimetilamin içeren bileşiklerden oluşur; dimetilformamidin hidrolizi. Dimetilamin, NDMA'ya havada oksitlenen simetrik olmayan dimetilhidrazine oksidasyona karşı hassastır. Laboratuvarda NDMA, nitröz asidin dimetilamin ile reaksiyonu ile sentezlenebilir:
Gıdalarda, NDMA'nın oluşumundan sorumlu olan nitroza edici ajan, genellikle, midede olduğu gibi asidik sulu çözeltideki bir nitritten kaynaklanan nitroz anhidrittir. Bira, domuz pastırması veya sosis gibi işlenmiş etler, tütün (dumanlı veya dumansız) ve hatta su bile az miktarda nitrozamin içerir.  Nitrozaminler kanserojen aktivite açısından değerlendirilmiş ve karaciğer, böbrek ve solunum yollarında tümörleri indükledikleri için birçok hayvan türünde pozitif bulgular elde edilmiştir. 

İlaçlarda keşfedilen spesifik kirletici NDMA, bir dizi deney hayvanı türünde kanser üretmiş ve maymunlarda siroz ve hiperplastik nodüllere neden olmuştur, Bu kanıta dayanarak, NDMA dahil nitrozaminler, insanlarda olası kanserojen olarak sınıflandırılmıştır.

Sodyum nitrit, dimetilformamid ve trietilamin gibi ham maddelerden dolayı ilaçlarda üretimin istenmeyen yan ürünleri olarak nitrozaminlerin varlığı oluşmuştur. NDMA ve NDEA, Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC) kanserojenlik sınıflandırmasına göre Grup 2A (muhtemelen insanlar için kanserojen) olarak sınıflandırılmıştır. ICH M7 kılavuzu konseptinin kanserojen safsızlıkların yönetimine uygulanmasıyla, NDMA ve NDEA, ICH M7'de Class 1 olarak sınıflandırılır ve bileşiğe özgü izin verilen seviyelerde veya altında yönetilmelidir.